肺癌 EGFR 靶向病人耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，著名的 IPASS 分析首次确实表皮生长因子受体 (EGFR) 丝氨酸转移酶酶抑制剂（TKI）病人 EGFR 甲基化的白血病是有效的（相对于化学疗法，吉非替尼将进展或死亡风险减少了 52%）。

基于 IPASS 和早先分析，各国简要将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」依此为 EGFR 甲基化 NSCLC 患者的标准二线病人。

现阶段二线的类似物病人有一代 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（之前国国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是一代还是二代，之前位适用时间近一年后，白血病仍然才会继续进展，称之为诱导青霉素。

EGFR TKI 作用机制是什么？

EGFR 等位基因设于全人类 7 号染色体短臂上，其等位比对总计包涵 28 个碱基，, 其之前从第 18 到第 21 碱基为甲基化高发区域，近 90% 的甲基化为 19 碱基缺失和 21 碱基点甲基化。

EGFR TKI 通过与肝脂质丝氨酸转移酶RNA上 ATP 核糖体竞争性裂解，种系统、选择性抑制与 EGFR 相关的丝氨酸转移酶活性及磷酸化过程，进而抑制 EGFR 下游的讯号传导，较慢肝细胞不可逆转、拮抗血管生成、抑制转移、阻断生长。

为什么才会青霉素？

二次甲基化

诱导青霉素 60% 的因素是 EGFR 等位基因再次发生了二次甲基化——EGFR 20 号碱基再次发生 T790M 甲基化，即 790 核糖体上的丝氨酸（Threonine）被肉碱 (Methionine) 转用。

在再次发生 T790M 甲基化前，790 核糖体的丝氨酸残基依此设于丝氨酸转移酶的催化区域疏水的 ATP 裂解外套之前，EGFR TKI 主要是对这种三酸甘油酯外套透过种系统裂解，从而阻断 ATP 的裂解。

但是再次发生 T790M 甲基化后，790 核糖体上应运而生一条较多的侧链（肉碱），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与外套顺利裂解，从而再次发生青霉素。

旁路激活

HER2 和 MET 倍增是另一不可或缺的旁路激活青霉素必需，近占多数诱导青霉素的 20% 大近。

MET 和 HER2 等位基因倍增在未能病人的 NSCLC 总很少却说，但是在对 TKI 诱导青霉素的肝细胞之前断定有部分肝细胞存在。

其他

现阶段断定的还有许多其他青霉素机制，如上皮肝细胞向间质肝细胞裂解，非小肝细胞白血病向小肝细胞白血病裂解，PIK3CA 等位基因甲基化，BRAF 等位基因甲基化等上述情况都意味著导致诱导青霉素。其再次发生比率如图：

青霉素后怎么办？

截至现阶段，均一种药物拿到多个东欧国家批准证券交易所及多家权威简要认可用做经 EGFR-TKI 病人失败后中风进展的 T790M 甲基化感染性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代口服、不可逆的选择性 EGFR 甲基化酶抑制剂，是之前国首个获批的用做 EGFR T790M 甲基化感染性的局部晚期或转移性非小肝细胞白血病的药物。

奥希替尼的成功主要基于一项 AURA 的分析，AURA 分析从 1 期分析到 3 期分析均显示了奥希替尼相对于化学疗法的显著优势。

在 3 期分析之前，419 名经 EGFR-TKI 病人、收纳 EGFR T790M 感染性甲基化的 NSCLC 患者，对比奥希替尼与含铝双药化学疗法方案的持续性和安全性。

结果显示，与化学疗法相比，奥希替尼组患者（n = 279）的无进展生存期（Progression-free survival ，PFS）较短（10.1 vs 4.4 个月末）、主观缓解所部（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、之前位缓解持续时间（Duration of response ，DoR）也较短（9.7 vs 4.1 个月末）。

在安全性不足之处，奥希替尼组最常却说的低血糖为腹泻（29%）和红斑（28%）；化学疗法组最常却说为恶心（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 第三部分析之前拿到的所有成果却说下表：

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奥希替尼最有效的是针对 T790M 甲基化患者，前题名提到 T790M 甲基化占多数青霉素患者的一大半。

但青霉素也意味著存在其他因素，比如 MET 或者 HER2 等位基因倍增而导致的青霉素，奥希替尼效果并不太好，亦然意味著还不如化学疗法，所以不推荐盲试，

NCCN 和 ESMO 简要决定：二线类似物病人再次发生青霉素后，可适用容器活检检查 T790M 甲基化上述情况。

病人流程推荐如下：

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写在最后

随着分子生物学分析关键技术的更高及分析的侧重，NSCLC 患者青霉素的分子机制也愈发细致地被人们所明白。

除了受益广泛认可的奥希替尼之外，尚有很多药品在研发或临床分析之前：已经在韩国证券交易所但未能受益其他东欧国家认可的 Olmutinib；之前国自主研发正处于 3 期分析的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等药品。

撰稿： 称王晶晶