研究成果：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中作用

毛细血管不稳素在转换酵素在(ACE) 2是羧蛋氨酸ACE的相似性器皿，羧蛋氨酸转换转成毛细血管不稳素在II，这是胰脏素在-毛细血管不稳素在系统会(RAS)的主要活性核糖体。在2000年克林ACE2之后，迄今为止仍未描绘显露了三种主要的ACE2新功能。

首先，ACE2仍未转成为RAS的一个强力负闭环q，可恒可知ACE的多种新功能。通过凋亡毛细血管不稳素在II，ACE2在心毛细血管系统会和许多其他循环系统中所标示出显露保护措施主导作用。

第二种ACE2被核对为造转成了SARS甲DF也是此次2019最初甲DF的必须激素在，而在SARS中所，ACE2的降至在感染感染者后严重脾衰竭的中风组态中所起着不可忽视主导作用，关于最初甲DF经由ACE2的分析文献唯当年述URL。

第三，ACE2及其相似性器皿Collectrin之外可与发运复合体相结合，并在胰脏脏和小胃对的游离中所发挥不可忽视主导作用。

1.介绍

胰脏素在-毛细血管不稳素在系统会(RAS)在维持血压稳态以及哺乳动器皿体内体液和皂恒可知全面性起着关按键主导作用。RAS的异常诱导与心毛细血管和胰脏脏性疾病如心肌梗死、心肌梗死和心力衰竭的中风组态有关。胰脏素在作为复合体酵素在，可挤压毛细血管不稳素在原产生毛细血管不稳素在I。毛细血管不稳素在转换酵素在(ACE)是挤压毛细血管不稳素在I产生毛细血管不稳素在II的关按键复合体酵素在，毛细血管不稳素在II（Ang II）是RAS的关按键闭环q，并可通过两个G复合体烯丙基激素在，毛细血管不稳素在II激素在1DF激素在(AT1R)和毛细血管不稳素在II激素在2DF激素在(AT2R)发挥生器皿学新功能。尽管共存其他Ang II转换转成酵素在(如该组织复合体酵素在和糜复合体酵素在)，但举例来说视为ACE是闭环RAS中所Ang II产生的关按键酵素在，也可能会是唯一有效的酵素在。

2000年，辨认显露了ACE的铽毛细血管不稳素在转换酵素在2（ACE2）。随后的断定声称，ACE2通过将Ang II降解为毛细血管不稳素在1–7，对诱导的胰脏素在-毛细血管不稳素在系统会展开负闭环。一些分析拥护毛细血管不稳素在1–7的反闭环主导作用，这一主导作用是通过进一步提高多数AT1激素在诱导的主导作用，特别是在毛细舒张和复合体增殖全面性。因此，毛细血管不稳素在1–7由于其在心毛细血管系统会中所的有益主导作用，是RAS系统会的关按键组转成部分。除了带有产生毛细血管不稳素在-(1–7)能力也之以外，ACE2是一种多新功能酵素在，其有益效果还可能会是其主导作用于其他毛细血管活性核糖体的能力也的结果。

随后，ACE2作为蛋氨酸之以外的主导作用迅速获取了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被核对为血吸虫病（SARS）甲DF感染者的一种必须激素在，但也是抵抗血吸虫病致死性脾衰竭的一种保护措施性水分子。有意思的是，ACE2的血吸虫病甲DF激素在新功能与其对Ang II降解的羧酸在组态上并无关联，而ACE2诱导的Ang II降解对于脾保护措施尽量下降血吸虫病DF脾炎中风组态的冲击即使如此很不可忽视。换句话说，SARS选项了带有作为脾保护措施主导作用的ACE2作为激素在，让针对ACE2的凋亡放射治疗（也就是上一次的假设）进退两难。

此以外，ACE2及其相似性器皿Collectrin已被核对为上皮复合体外层传达中所性发运复合体所需的必须水分子。Collectrin也可能会在胰岛β复合体胰岛素在分泌和/或胰岛复合体生长中所发挥主导作用。

2.ACE堂兄弟水分子

ACE最初在1956年被复合显露来时被称为“心肌梗死升华酵素在（hypertensin-converting enzyme）”。人类ACE性状座落在17号碱基上，编码一种180kDa复合体，带有两个相似性位点。每个位点都有一个活跃的钾相结合普序，His-Glu-X-X-His(HEXH普序)，这种普序共存于许酵素在中所。ACE是一种IDF跨薄膜糖复合体，通过单个羧普当年端跨薄膜区锚可知在质薄膜上。在人类中所，仍未描绘显露两种多种不同的ACE同工酵素在，一种是在脾内皮外层和胰脏、小肠、胎盘和脉络丛的贴状缘薄膜上辨认显露的丰富的体复合体表现形式，另一种是极少在阴囊中所辨认显露的ACE生发表现形式。这两种ACE亚DF都是薄膜纸制复合体，在复合体外层，它们作为以外切酵素在羧酸反应器核糖体。ACE可以从复合体外层催化，从而用为可溶性酵素在。然而，可溶性ACE的生器皿学意义仍不似乎。

三幅1.ACE，ACE2和Collectrin的都从形态

每种复合体都是带有信号核糖体的IDF为基础复合体，用灰色暗示，而跨薄膜位点则用白色暗示。钾相结合普序（HEMGH）在ACE中所重复使用两次，在ACE2中所重复使用一次，并且座落在白色框内暗示的相似性区都从。ACE2和Collectrin之间的相似性区都从以粉白色暗示。十进制指的是每种人类核糖体中所的数。

ACE2由805个组转成，是带有单一胞以外制备位点的IDF跨薄膜糖复合体。人类ACE2性状仍未被克林并被相对于到X碱基上。像ACE一样，ACE2有两个位点:氨普当年端制备位点和羧普当年端位点。制备位点有一个活性羧酸便是钾金属蛋氨酸位点便是并且与ACE的氨普位点标示出显露41.8%的碱基精确性。ACE2的羧普当年端位点与Collectrin有48%的碱基精确性，Collectrin是一种非制备复合体，都只被断定在胰脏脏的如此一来游离、癌变β复合体增殖，以及可能会胰岛素在胞吐等全面性带有关按键主导作用。

3.ACE2新功能

早期分析观察到ACE2主要在心脏、胰脏脏和阴囊中所相对于，在其他多种该组织中所低高度传达，尤其是结小肠和脾，而之后的分析也声称ACE2在肝脏和小肠等其他循环系统中所也带有不可忽视主导作用。在心脏中所，ACE2在内皮复合体和心肌复合体中所传达。在胰脏脏中所，ACE2分布于管状上皮复合体的管腔外层；在阴囊中所，传达于阴囊间质复合体。ACE2举例来说可知座落在上皮复合体的腔面，这与ACE相反，ACE似乎之外匀分布在耦合复合体的顶上薄膜和普底以一侧薄膜之间。而当SARS甲DF通过传达ACE2的复合体腔面展开感染者时，其感染者効进一步提高10倍。

3.1 ACE2的蛋氨酸新功能

ACE和ACE2都同属金属复合体酵素在的M2堂兄弟，其活性羧酸都从曝露于复合体以外外层，促进反应器核糖体的激素在。ACE和ACE2都通过运用钾制备反应，钾与活性羧酸内保守的组氨酸配位，促进水水分子对羧酸羰普按键的亲核攻击，构转成非小分子相结合的。除了两个组氨酸(座落在HEXXH普序内)，还有一个谷氨酸残普参与钾离子的配位，座落在ACE和ACE2中所HEXXH普序的23个的当年端。与类固醇(MLN4760)相结合的ACE2相比之下，天然ACE2的形态系统性揭示了一个大的“铰链侧向”文学运动，其中所蛋氨酸位点的制备亚位点I和II平庸显露从开放到封闭的转变。这种文学运动是由类固醇的相结合造转成了的，并为制备重最初相对于关按键残普。

三幅2. ACE2在胰脏素在-毛细血管不稳素在系统会中所的主导作用示意三幅

毛细血管不稳素在I（Ang I； DRVYIHPFHL）用为ACE（一种二核糖体普羧蛋氨酸）的羧酸，并被升华为毛细血管不稳素在II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性核糖体。 ACE2制备并灭活毛细血管不稳素在II，并产生毛细血管扩张核糖体毛细血管不稳素在1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该核糖体与Mas激素在相结合和/或降解为非活性核糖体。 白色交叉指示ACE催化羧酸； 蓝色交叉标示出ACE2催化羧酸。应当指显露，ACE2是一种非专一性复合体酵素在，可以催化多种其他羧酸，例如Apelin。

尽管有类似于之处，ACE和ACE2的新功能多种不同；ACE从其羧酸(二核糖体普蛋氨酸，DPP)中所获释一个硅端二核糖体，而ACE2则挤压一个(单羧蛋氨酸)。ACE2制备可在脯氨酸和疏水或钠盐硅当年端残普之间优先羧酸的羧酸的核糖体。当AngI由ACE升华转成强效毛细舒张剂AngII时，ACE2可催化Ang I，产生推测为无活性的毛细血管不稳素在1-9核糖体，然后可以通过ACE或其他蛋氨酸升华为毛细血管扩张核糖体Ang1-7。另以外，ACE2可必要激素在Ang II产生毛细血管不稳素在1–7，其效率高于将Ang I升华为毛细血管不稳素在1–9。ACE2晶体形态的分辨率标示出，这些羧酸专一性差异是由于丝氨酸-273与羧酸的硅当年端构转成皂桥（Salt-bridger），导致ACE2中所相结合囊极小，而在ACE中所，该残普被极小的谷氨酰胺残普摒弃。虽然有已知的构转成Ang 1-7的酵素在，例如奈普利林(neprilysin)、脯氨酰内蛋氨酸24.26和thimet寡蛋氨酸，但ACE2的核对必要性拥护了Ang 1-7的生器皿学意义。这种核糖体已被断定与G复合体烯丙基激素在Mas相互主导作用，诱导其毛细血管保护措施主导作用。ACE2还主导作用于核糖体Apelin-13和Apelin-36的硅当年端，并在体以外以高制备效率从其中所挤压显露。Apelin制备首先为77个当年激素在，后制品转成36个核糖体的apelin-36；必要性复合体羧酸挤压产生Apelin-13。Apelin-13系统会给药促进啮齿类动器皿和动器皿模型痉挛。有意思的是，Apelin-13 (F13A)的硅当年端残普的剪裁挽回了其伏特主导作用，并必要性抑制作用野生DFApelin-13的主导作用，推测ACE2在Apelin核糖体激素在中所带有主导作用。

ACE羧酸Ang I须要氢氧根参与。某种程度，ACE2活性也不受氢氧根的闭环。然而，氢氧根共存可增加ACE2对Ang I的羧酸，但游离了AngII的催化。有人设想氯化器皿相结合会造转成了活性羧酸环己烷的细微改变，这种改变会促进或阻碍羧酸相结合。氢氧根增加至超过100毫摩尔，虽然仍西北面人血中所病理电导率，但已可增加ACE2对Ang I的挤压，下降了ACE2对AngII的挤压，。这将带有增加毛细舒张性的Ang II在胰脏脏中所局部电导率的主导作用，此部位毛细舒张性的Ang II和ACE2都有高高度的传达，且复合体以外氢氧根高度波动较大。

3.2 .ACE2羧酸的类固醇和活化剂

各种ACE类固醇，如卡托普利和赖诺普利不冲击ACE2的活性，而ACE2活性可被二核糖体Pro-Phe游离，并且据此仍未开发了特可知的ACE2类固醇，例如核糖体类似器皿DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧普-2-[3- (3，5-二氯苄普)-3H-咪唑4-普]-氯苯普]-4-甲普戊酸)。MLN 4760是第一个普于Ang I的硅端二核糖体(His-Leu)合理设计的ACE2类固醇，带有极高的效价(Ki=0.44 nM)和专一性。ACE2对ACE的反闭环轴更必要性分析医务人员考虑ACE2对抗感染心毛细血管性疾病的可能会冲击。通过性状放射治疗或重组复合体展开ACE2放射治疗确实改善了心肌梗死、动脉粥样变硬和胰脏脏性疾病。普于电子环己烷的药器皿筛选相符了两种ACE2诱导剂有机化合器皿(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，之外可中所度增强ACE2活性。然而，由此可知不似乎这些有机化合器皿的专一性。

3.3 ACE2的蛋氨酸非游离新功能

尽管ACE2作为蛋氨酸制备Ang II催化，但都只的分析声称ACE2的跨薄膜区也带有生器皿学新功能。2003年，血吸虫病疫情威胁到世界，ACE2被核对为致病病原体血吸虫病甲DF的新功能激素在。传达ACE2非羧酸表型的复合体即使如此允许血吸虫病感染感染者，这声称ACE2的蛋氨酸主导作用对于血吸虫病感染离开肠道复合体不是必须的。与生器皿学结果相一致，形态系统性声称，血吸虫病甲DFSpike复合体触及ACE2制备位点的亚位点I的顶上端，但不冲击亚位点II，也不封闭蛋氨酸活性羧酸。当血吸虫病DF脾炎甲DF与ACE2连接时，ACE2的以外位点被催化，而跨薄膜位点被内在化，使感染微粒-肠道复合体必要性融合。因此，尽管详细的组态仍不似乎，但ACE2的跨薄膜区与血吸虫病甲DF-激素在复合体在血吸虫病甲DF感染者中所从复合体薄膜到核糖体的发运有关。

三幅3. ACE2的翻译转成后剪裁； ----和松脱

SARS甲DF（SARS-CoV）以Clathrin复合体游离手段与ACE2相结合并内在化，以使其离开复合体。 薄膜融合是通过复合体酵素在（例如胰复合体酵素在或furin复合体酵素在）Spike诱导诱导，感染RNA被获释到核糖体中所，从而引来SARS感染者。 跨薄膜复合体酵素在（ADAM17）挤压ACE2的复合体以外近薄膜区都从，将羧酸的胞以外都从获释到复合体以外环境中所。 由此可知不似乎这种ACE2催化应该最大限度SARS中风。

三幅4. ACE2与B0AT1发运复合体的相互主导作用

ACE2与B0AT1发运复合体（SLC6A19）相互主导作用，这是小胃上皮复合体中所该发运复合体的耦合外层传达所必须的。 由此可知不似乎ACE2的挤压应该最大限度为B0AT1提供中所性。

啮齿类动器皿胰脏脏复合的Collectrin性状在如此一来生收集管中所的传达系统性。Collectrin与ACE2的硅当年端有47.8%的其本质；然而，与ACE2多种不同，Collectrin缺乏活性羧蛋氨酸制备位点（三幅1）。初次报告记录了Collectrin相对于在不可数管上皮复合体的核糖体中所，但必要性的分析声称Collectrin主要相对于在胫骨管状上皮复合体的贴状缘(管腔侧)。通过对动器皿模型的性状相对于分析，无意中辨认显露Collectrin是中所性发运复合体的不可忽视闭环q。Collectrin敲除动器皿模型的尿液中所经常显露现脱水的中所性(酪氨酸和二硫化碳)。再生分析声称，Collectrin与B0AT1中所性发运复合体相结合，并对这些发运复合体在胰脏胫骨小管如此一来游离所需的复合体外层的正确传达起关按键主导作用。尽管形态类似于，ACE2非常与胰脏脏中所的发运复合体相结合，而是与小胃中所的发运复合体相结合，在小胃中所ACE2高度传达，被游离。而ACE2的这一新功能与其蛋氨酸活性无关，其蛋氨酸活性不是与发运复合体筛选所必须。

三幅1.ACE，ACE2和Collectrin的都从形态

每种复合体都是带有信号核糖体的IDF为基础复合体，用灰色暗示，而跨薄膜位点则用白色暗示。钾相结合普序（HEMGH）在ACE中所重复使用两次，在ACE2中所重复使用一次，并且座落在白色框内暗示的相似性区都从。ACE2和Collectrin之间的相似性区都从以粉白色暗示。十进制指的是每种人类核糖体中所的数。

4.ACE2传达的闭环

4.1 .ACE2的RNA调控

ACE2最初是使用人类衰竭性心室的cDNA单行本克林的，而ACE2 mRNA高度的传达则根据病理和病理当年提而动态改变。在此之当年越来越多的断定声称，ACE类固醇或AT1激素在吲哚对RAS的游离主导作用会升至ACE2mRNA的传达。游离皂皮质激素在（或醛固酮）可能会通过游离氧化应激而增加了巨噬复合体中所的ACE2 mRNA。纸制括Ang II、复合体q和NF-κB在内的增生信号可能会游离ACE2RNA。干扰素在-γ和白复合体介导-4降至上皮复合体中所ACE2性状的传达。因此，增生信号，纸制括Ang II、复合体q和核qκB，之外可能会游离ACE2RNA。

Ace2敲除动器皿模型心脏脱水游离性状的升至。该组织局部脱水增加了人和啮齿类动器皿心肌梗死中所ACE2的传达但在啮齿类抗感染分析中所，没有观察到心肌梗死中所ACE2性状高度的改变。ACE2可能会会传达游离心脏转成纤维复合体脱水游离的内皮细胞转换转成。在脱水的脾平滑肌复合体中所，脱水早期的ACE2性状高度急剧下降，HIF（脱水游离q）-1α获益后的早期进一步提高至比起普线高度。因此，低氧当年提下ACE2传达的调控即使如此不易明确，可能会是环境或复合体/循环系统游离的。全反式维甲酸也标示出显露能进一步提高自发性心肌梗死啮齿类动器皿的ACE2性状高度。肝复合体核q1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都应该大致理解，是一种该组织专一性RNAq，其在人类中所的突变可能会导致胰脏囊肿、乳房发育不良、癌变萎缩和MODY5。在复合体系中所，ACE2被核对为HNF-1β的必要靶性状，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2内含子区有多个HNF-1β相结合羧酸。ACE2相似性器皿Collectrin座落在临近X碱基上的ACE2羧酸，也是HNF-1RNAq的靶性状，纸制括癌变β复合体中所的HNF-1α和胰脏上皮复合体中所的HNF-1β。因此，我们可以推测ACE2和Collectrin性状的传达是由HNF-1RNAq来进行闭环的。

4.2 .ACE2松脱和----

ACE2被核对为血吸虫病甲DF激素在，据报道，ACE2作为完整水分子和/或其跨薄膜区在感染者时与血吸虫病感染以铝制一起被----，此内吞主导作用对感染感染者至关不可忽视。即使重组SARS外层配体 Spike复合体与ACE2相互主导作用时，----也能引来。仍未有人设想两种简而言之，即Clathrin复合体游离和非游离血吸虫病DF脾炎甲DF离开靶复合体简而言之。然而，ACE2核糖体细的主导作用是有争议的；例如在另一项分析中所，ACE2核糖体细的缺失非常冲击血吸虫病DF脾炎-CoV的离开，但它会减弱这一步骤。与ACE类似于，ACE2可不受到近薄膜催化意外事件(松脱)的冲击，获释羧酸胞以外位点。佛波酯、离子霉素在、内毒素在、白复合体介导-1β或坏死qα可刺激该步骤。松脱是由混杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，坏死q-α升华酵素在；三幅3)诱导，ADAM17-敲除复合体中所，ACE2松脱下降。此以外，钙调复合体相结合羧酸在ACE2的胞质细部被核对，钙调复合体的游离增加ACE2胞以外位点向培育上清液的获释（松脱）。尽管因为反应器ACE2和移显露的胞内位点的主导作用由此可知未相符，因为ACE2胞以外位点松脱的病理主导作用即使如此可循，但松脱似乎与血吸虫病DF脾炎-CoV复合体的离开和解码有关，并且ADAM17类固醇可在体以外游离血吸虫病DF脾炎-CoV的解码。

参考文献：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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